唐高宗开元年间，何仙姑出生在零陵一户普通的庄户人家，正逢吕洞宾、铁拐李等七仙欲在人间选一位品貌俱佳的女子度化为仙，他们选中了何仙姑。转眼何仙姑长大成人成为乡村郎中，她女扮男装陪师哥成名来京城参加乡试，结识了文武双全的京城美男子李如义。二人经过误会斗气，彼此产生了好感。何仙姑为了给百姓医病，毅然办起了药堂。林尚书和他的爪牙方御医频频刁难何仙姑，并加害李如义，何仙姑凭借才智化险为夷，并捉弄了他们。林尚书欲除掉何仙姑，向皇上建议收何仙姑为皇上的“贴身御医”，被何仙姑识破奸计。何仙姑惩恶扬善的举动博得百姓爱戴并欲

蓬莱仙阁，烟笼雾锁，吕洞宾（石维坚饰）、铁拐李（赵钱孙饰）、何仙姑（田晓梅饰）、汉钟离（铁牛饰）、韩湘子（孙剑饰）、蓝采和（杨健忠饰）和张国老（袁之远饰）七位神仙共聚一堂。席间，铁拐李提议将官宦曹国舅（王夫棠饰）点化成仙，何仙姑因嫉恨富豪官吏而心生不悦，一场聚会不欢而散。被贬出宫的曹国舅接连受到七仙点化，却不以为然，直到直谏昏君（宋家琪饰）再遭贬斥，方有所醒悟。对仕途心灰意懒的曹国舅一心求仙，云游途中经历无数考验，在七仙点化之下看透功名粪土、世态炎凉，遂茅塞顿开，羽化成仙，与七仙踏海而去……

石笋山八仙聚会，八仙各有思乡之情。正巧曹国舅（景休）成仙千年，玉帝特准下界探亲一月。何仙姑陪同曹国舅来到乔迁夜宴阖家欢乐的曹家。曹家公司遇到资金问题，曹兴国又不信任自己的儿子有能力帮助自己，曹兴邦在暗地里使坏，阻止了老朋友对曹兴国的帮助。曹国舅和何仙姑看在眼里，急在心里，就在曹国舅想要使用法力帮助曹兴国度过难关的时候，何仙姑制止了他，以女人独有的智慧激发了曹兴国与曹景新之间的父子情，也帮曹家度过了难关。